Cromatina e architettura nucleare

Negli ultimi anni con l’avvento di tecnologie in grado di catturare la conformazione del genoma e/o di tecniche di microscopia avanzate è stato possibile capire che ogni cromosoma è ripiegato in modo non casuale e occupa territori specifici nel nucleo. Questo garantisce un’adeguata regolazione dell’espressione genica e il mantenimento dell’integrità del genoma. Il mio gruppo si dedica alla comprensione di come avvenga il ripiegamento del genoma nello spazio nucleare trovando il giusto orientamento e posizione nucleare e come questa conformazione venga poi mantenuta o regolata nei processi fisiologici e/o patologici. Abbiamo iniziato a studiare le proteine Polycomb (PcG), fattori epigenetici conosciuti per il loro ruolo chiave nel ripiegamento e nella funzione del genoma. Abbiamo descritto per la prima volta un’interazione funzionale, evolutivamente conservata, tra la Lamina A / C nucleare e le proteine PcG, necessaria per il mantenimento delle funzioni repressive dei PcG. In due lavori recenti, mostriamo come la mutazione della Lamina A possa portare a una disfunzionalità delle proteine Polycomb che non riescono a reprimere correttamente la trascrizione. Questo porta a un difetto nel mantenimento dell’identità cellulare nelle laminopatie, disturbi umani causati da mutazioni nel gene Lamin A / C. Siamo ora impegnati a comprendere il ruolo dell’interazione PcG / LaminA nell’invecchiamento e nel cancro. Parallelamente abbiamo sviluppato una nuova tecnica di genomica per studiare diversi livelli di solubilità della cromatina. Questa tecnologia, applicata in diversi tessuti primari e tipi cellulari, sarà fondamentale per indagare il ruolo della conformazione della cromatina nell’insorgenza e / o nella progressione delle patologie studiate.

TEMATICHE DI RICERCA

Abbiamo messo a punto una nuova tecnologia, the Sequential Analysis of MacroMolecules accessibilitY (SAMMY-seq; brevetto N. EP3640330), che classifica il DNA sulla base della sua compartimentazione nucleare (Nat Comm 2020, in press). Utilizzando SAMMY-seq, abbiamo trovato delle alterazioni della struttura della cromatina nei tumori della prostata e del colon. L’obiettivo a lungo termine della nostra ricerca è l’identificazione di alterazioni epigenetiche e/o della struttura nucleare allo stadio iniziale che possano predire la progressione tumorale.
Stiamo studiando la senescenza muscolare fisiologica e patologica misurando prima la distribuzione muscolo / grasso e l’analisi dei metaboliti mediante Risonanza Magnetica (MRI) e poi la conformazione della cromatina. L’analisi bioinformatica delle cellule staminali muscolari ha rivelato due rimodellamenti della cromatina legati all’età: al passaggio tra lo stadio giovanile (19 giorni) e quello adulto (1-3 mesi) e al passaggio tra l’età anziana (24 mesi) e l’età geriatrica (28 mesi). L’obiettivo a lungo termine di questo progetto è trovare il legame funzionale tra la conformazione del genoma e l’accumulo di grasso nei muscoli senescenti, per capire se l’invecchiamento fisiologico e patologico presentano alcuni meccanismi molecolari aberranti in comune.
Utilizzando il SAMMYseq abbiamo trovato nei linfociti quiescenti una distribuzione non convenzionale dei domini del genoma, con i domini repressi H3K9me3 più accessibili. In collaborazione con bioinformatici e fisici stiamo analizzando dati su linfociti attivati per comprendere la funzione biologica su questa conformazione alternativa della cromatina.

STAFF

Lanzuolo Chiara

Primo Ricercatore